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Nature Genetics Band 55, Seiten 964–972 (2023)Diesen Artikel zitieren

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Die spontane Koronararteriendissektion (SCAD) ist eine wenig erforschte Ursache für Myokardinfarkte, von der vor allem Frauen betroffen sind. Es ist nicht bekannt, inwieweit sich SCAD genetisch von anderen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich der atherosklerotischen koronaren Herzkrankheit (KHK), unterscheidet. Hier präsentieren wir eine genomweite Assoziationsmetaanalyse (1.917 Fälle und 9.292 Kontrollen), die 16 Risikoorte für SCAD identifiziert. Integrative funktionelle Annotationen priorisierten Gene, die wahrscheinlich in glatten Gefäßmuskelzellen und Arterienfibroblasten reguliert werden und an der Biologie der extrazellulären Matrix beteiligt sind. Ein Locus, der das Gewebefaktor-Gen F3 enthält, das an der Initiierung der Blutgerinnungskaskade beteiligt ist, scheint spezifisch für das SCAD-Risiko zu sein. Mehrere assoziierte Varianten haben diametral entgegengesetzte Assoziationen mit CAD, was darauf hindeutet, dass gemeinsame biologische Prozesse zu beiden Krankheiten beitragen, jedoch über unterschiedliche Mechanismen. Wir schließen auch eine ursächliche Rolle für Bluthochdruck bei SCAD. Unsere Ergebnisse liefern neue pathophysiologische Erkenntnisse zur arteriellen Integrität und gewebevermittelten Gerinnung bei SCAD und schaffen die Grundlage für zukünftige spezifische Therapeutika und Präventionen.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die häufigste Todesursache bei Frauen, geschlechtsspezifische Aspekte des Risikos von Herzerkrankungen und akutem Myokardinfarkt (AMI) sind jedoch noch wenig untersucht1. Spontane Koronararteriendissektion (SCAD) und atherosklerotische koronare Herzkrankheit (KHK) sind beide Ursachen für akute Koronarsyndrome, die zu AMI2,3,4,5,6 führen. Im Gegensatz zu CAD betrifft SCAD jedoch eine jüngere, überwiegend weibliche Bevölkerung7 und entsteht durch die Entwicklung eines Hämatoms, das zu einer Dissektion der koronaren Tunica media mit schließlich der Bildung eines falschen Lumens führt, und nicht zu einer atherosklerotischen Plaqueerosion oder einem Bruch8. SCAD wurde klinisch mit Migräne9 und extrakoronaren Arteriopathien in Verbindung gebracht, einschließlich fibromuskulärer Dysplasie (FMD)10,11,12,13. Eine gleichzeitig bestehende koronare Atherosklerose ist jedoch selten8,14. Während die genetische Grundlage von CAD immer besser geklärt ist15, ist die Pathophysiologie von SCAD nach wie vor kaum verstanden4. Die Suche nach hochgradig durchdringenden Mutationen in Kandidatenpfaden oder durch Sequenzierung hat nur geringe Ergebnisse erbracht, was oft auf Gene hindeutet, die an anderen klinisch nicht diagnostizierten vererbten Syndromen beteiligt sind, die sich als SCAD16 manifestieren. Frühere Untersuchungen zum Einfluss häufiger genetischer Variationen auf das SCAD-Risiko haben fünf bestätigte Risikoorte beschrieben17,18,19,20.

In diesem Artikel haben wir eine Metaanalyse genomweiter Assoziationsstudien (GWAS) durchgeführt, die 1.917 SCAD-Fälle und 9.292 Kontrollen europäischer Abstammung umfasste. Wir identifizierten 16 Risikoorte, darunter 11 neue Assoziationssignale, was eine erhebliche polygene Erblichkeit dieser Krankheit belegt. Wichtig ist, dass wir zeigen, dass mehrere gemeinsame genetische Risikoorte für SCAD mit CAD gemeinsam sind, jedoch einen entgegengesetzt gerichteten Effekt und einen unterschiedlichen genetischen Beitrag etablierter kardiovaskulärer Risikofaktoren haben. Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass die arterielle Integrität mit der Biologie der extrazellulären Matrix, dem Gefäßtonus und der Gewebekoagulation in der Pathophysiologie von SCAD zusammenhängt.

Wir führten eine GWAS-Metaanalyse von acht unabhängigen Fall-Kontroll-Studien durch (ergänzende Abbildungen 1 und 2 und ergänzende Tabelle 1). Sechzehn Loci zeigten genomweit signifikante Assoziationssignale mit SCAD, von denen 11 für diese Krankheit neu beschrieben wurden (Tabelle 1, Abb. 1a, Ergänzungstabelle 2 und Ergänzungstabelle 3). Kürzlich wurde über einen Locus auf Chromosom 4 (AFAP1) für SCAD im Zusammenhang mit einer Schwangerschaft berichtet19 und es wurde nun bestätigt, dass er generell an SCAD beteiligt ist (Tabelle 1). Die geschätzten Odds Ratios der assoziierten Loci reichten von 1,25 (95 %-Konfidenzintervall (CI) = 1,16–1,35) in ZNF827 auf Chromosom 4 bis 2,04 (95 %-CI = 1,77–2,35) auf Chromosom 21 in der Nähe von KCNE2 (Tabelle 1). Wir berichten über Hinweise auf eine erhebliche Polygenität für SCAD mit einer geschätzten Heritabilität auf Basis des Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) über 0,70 (h2SNP = 0,71 ± 0,11 auf der Haftungsskala unter Verwendung der Verknüpfungsungleichgewichts-Score-Regression21 und h2SNP = 0,70 ± 0,12 unter Verwendung von SumHer22; Ergänzungstabelle 3). ). Der ECM1/ADAMTSL4-Locus auf Chromosom 1 machte den größten Anteil der Heritabilität für SCAD in unserem Datensatz aus (h2 = 0,028), gefolgt vom COL4A1/COL4A2-Locus, der zwei unabhängige GWAS-Signale enthielt (h2 = 0,022; Ergänzungstabelle 4 und Ergänzung). Abb. 4). Insgesamt schätzen wir, dass die 16 Loci etwa 24 % der gesamten SNP-basierten Erblichkeit von SCAD erklären (Ergänzungstabelle 4).

a, Manhattan-Plotdarstellung der SNP-basierten Assoziationsmetaanalyse in SCAD. Die x-Achse zeigt die Genomkoordinaten und die y-Achse zeigt den −log10[P-Wert], der durch den zweiseitigen Wald-Test erhalten wurde. SNPs, die sich um genomweit signifikante Signale (±500 kb) befinden, werden hervorgehoben. Die Etiketten zeigen die rsIDs für die Leit-SNPs, wobei neu identifizierte Loci rot und bereits bekannte Loci schwarz sind. Die gestrichelte rote Linie stellt die genomweite Signifikanz dar (P = 5 × 10−8) und die graue Linie deutet auf eine Assoziation hin (P = 10−5). b, Zusammenfassung der Strategie zur Annotation der Genpriorisierung. Die Punkte zeigen Gene an, die eines der folgenden acht Kriterien erfüllen: (1) Kolokalisierung des SCAD-Assoziationssignals und der eQTL-Assoziation in der Aorta, Koronararterie, Schienbeinarterie, Fibroblasten oder Vollblutproben (GTEx-Version 8-Release); (2) ein TWAS-Treffer in einem der oben genannten Gewebe; (3) ein kardiovaskulärer (CV) Phänotyp in der Gen-Knockout-Maus; (4) vorhandene Hinweise auf die Genfunktion in der Pathophysiologie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) beim Menschen; (5) das Gen ist ein eGen für einen nahegelegenen Leit-SNP in den oben genannten GTEx-Geweben; (6) Hi-C-Nachweis25 für einen Promotor des Gens in einer Chromatinschleife aus menschlichem Aortengewebe, der Varianten aus dem glaubwürdigen Satz kausaler Varianten umfasst; (7) das nächstgelegene Gen stromaufwärts oder stromabwärts vom Leit-SNP; oder (8) Varianten im glaubwürdigen Satz kausaler Varianten sind im Gen abgebildet. Die Kriterien 1 und 2 (blaue Punkte) erhielten eine zehnfach gewichtete Bewertung gegenüber den Kriterien 3–8. Gene mit den meisten Kriterien wurden in jedem Locus priorisiert und werden hier angezeigt.

Wir fanden heraus, dass SCAD-assoziierte Varianten deutlich angereichert sind mit Enhancer-Markierungen, die für die Genexpression in arteriellen Geweben von ENCODE23 (z. B. der Aorta, der Schienbeinarterie, der Brustaorta und der Koronararterie) sowie in mehreren Geweben, die reich an glatten Muskelzellen sind, spezifisch sind ( zum Beispiel Dickdarm, Dünndarm und Gebärmutter) (Ergänzende Abbildung 5). Basierend auf kürzlich veröffentlichten Analysen von einzelligem offenem Chromatin in 30 erwachsenen Geweben24 stellten wir fest, dass vaskuläre glatte Muskelzellen (VSMCs) und Fibroblasten die am häufigsten angereicherten Zelltypen für SCAD-assoziierte Loci unter den Clustern waren, die in Aorten- und Schienbeinarterien-Datensätzen vertreten sind (Abb . 2a und ergänzende Abb. 6). Konsistent enthielten alle bis auf einen SCAD-Locus mindestens eine Variante, die sich mit Enhancer-Markierungen oder offenen Chromatin-Peaks in Koronararteriengewebe, VSMCs oder Fibroblasten überlappte (ergänzende Abbildung 7 und ergänzende Tabelle 5). Zu den am häufigsten assoziierten Varianten für SCAD gehörten 14 Expressionsquantitative Trait Loci (eQTLs) für nahegelegene Gene in der Aorta, der Koronar- oder Schienbeinarterie, im Vollblut oder in kultivierten Fibroblasten (Abb. 1b und Ergänzungstabelle 5).

a, Oben, Darstellung der Faltenanreicherung von SCAD-SNPs (obere Y-Achse) und des Anreicherungs-P-Werts (logarithmische Skala; untere Y-Achse) in den offenen Chromatinregionen von sieben Einzelzell-Subclustern, die zu >1 % der Zellen in der Arterie beitragen Gewebe24. Der zu 95 % glaubwürdige SCAD-Satz kausaler SNPs und ihre Verknüpfungsungleichgewichts-Proxys wurden mithilfe des GREGOR-Pakets43 mit zufälligen Pools benachbarter SNPs abgeglichen. Die Anreicherung stellt das Verhältnis der Anzahl der SCAD-SNPs, die offene Chromatinregionen überlappen, zur durchschnittlichen Anzahl übereinstimmender SNPs dar, die dieselben Regionen überlappen. Die P-Werte wurden durch einen binomialen einseitigen Test bewertet, wobei als Alternativhypothese eine stärkere Anreicherung vorgesehen war43. Die untere gestrichelte Linie stellt die Signifikanz (P < 0,05) nach Anpassung für 105 Subcluster dar. Eine höhere Opazität wird verwendet, um signifikante Assoziationen zu identifizieren (angepasstes P < 0,05). Unten: Zusammensetzung der Arteriengewebe im Verhältnis zu 105 Einzelzell-Subclustern, bestimmt durch snATAC-seq in 30 erwachsenen Geweben24. Es waren nur Subcluster vertreten, die mehr als 1 % der Zellen aus der Aorta oder der Tibiaarterie repräsentierten. b, Darstellung des SCAD TWAS z-Scores für jedes priorisierte Gen in GWAS-Loci. Die Punktform gibt das im TWAS-Verband verwendete Gewebe an. Die Punktfarbe unterscheidet Gene, die sich an verschiedenen Orten befinden. Das Fehlen eines Symbols weist darauf hin, dass das Gen basierend auf den eQTL-Daten im entsprechenden Gewebe keine signifikante Vererbbarkeit aufwies. Die TWAS-P-Werte wurden durch einen zweiseitigen Z-Test anhand einer Nullverteilung berechnet, die durch Permutation für jedes Gen oder Gewebe berechnet wurde44. Eine höhere Opazität wird verwendet, um signifikante Assoziationen zu identifizieren (Bonferroni-angepasstes P < 0,05), entsprechend einem az-Score von >4,8 oder <–4,8 (gestrichelte graue Linien).

Wir haben eine Multi-Source-Strategie angewendet, um Kandidatengene zu identifizieren, die sich an Risiko- oder GWAS-Loci oder an Loci mit SCAD-Risiko befinden. Wir priorisierten: (1) Gene, die Ziele von eQTLs waren, die mit einem GWAS-Signal kolokalisierten (ergänzende Abbildung 8a und ergänzende Tabelle 6), oder Treffer in einer transkriptomweiten Assoziationsstudie (TWAS) in mindestens einem Gewebe, das für die arterielle Dissektion relevant ist (Aorta, Koronararterien). oder Schienbeinarterie, Fibroblasten oder Vollblut aus der Genotype Tissue Expression (GTEx)-Datenbank) (Ergänzende Abbildung 8b und Ergänzungstabelle 7); (2) Gene mit einer biologischen Funktion im Zusammenhang mit dem Herz-Kreislauf-System bei Menschen oder Mäusen; (3) Gene, die an signifikanten langreichweitigen Chromatin-Konformationswechselwirkungen aus Hi-C-Daten mit SCAD-assoziierten Varianten in der Aorta beteiligt sind25; und (4) diejenigen Gene, die den obersten assoziierten Varianten am nächsten liegen oder mit ihnen überlappen. Wir haben ein spezifisches und starkes Kandidatengen in 14 Loci identifiziert (Abb. 1b). Beispielsweise stach das Gewebefaktor-Gen F3 als wahrscheinlichstes Zielgen in der Nähe von rs1146473 hervor (Odds Ratio = 1,32; P = 5,8 × 10−9) – ein Locus auf Chromosom 1, den wir als neu für SCAD und alle Herz-Kreislauf-Erkrankungen beschreiben Merkmal bisher. F3 ist das dem Assoziationssignal am nächsten liegende kodierende Gen und war ein TWAS-Treffer im Arteriengewebe (Ergänzungstabelle 7). Darüber hinaus kolokalisierte das rs1146473-Risiko-Allel für SCAD sicher (Posteriori-Wahrscheinlichkeit = 94 %) mit einem eQTL-Signal von F3 in der Aorta, was darauf hindeutet, dass das genetische Risiko möglicherweise auf eine verminderte F3-Expression in Arterien zurückzuführen ist (Abb. 2b und Ergänzungstabelle). 6). Der Gewebefaktor, auch Gerinnungsfaktor III genannt, bildet einen Komplex mit Faktor VIIa, dem Hauptinitiator der Blutgerinnung. Daher ist die verringerte Faktor-III-Expression möglicherweise ein wichtiger biologischer Mechanismus, der zur Hämatombildung in den Koronararterien von SCAD-Überlebenden beiträgt. Die Berücksichtigung von Genen, die für arzneimittelfähige Ziele kodieren, wie sie von Finan et al.26 abgeleitet wurden, ergab, dass der Gewebefaktor ein Wirkstoffkandidat für die klinische Phase ist (arzneimittelfähiges Ziel der Stufe 1) mit den Zielreferenznummern CHEMBL4081 (Faktor III) und CHEMBL2095194 (Faktor III/Faktor VII). komplex) (Ergänzungstabelle 8).

Um die biologischen Mechanismen, an denen priorisierte Gene beteiligt sind, global zu bewerten, haben wir eine Netzwerkabfrage angewendet, die auf Bayes'schen Genregulationsnetzwerken basiert, die aus Expressions- und Genetikdaten von Arteriengeweben und Fibroblasten erstellt wurden27,28,29. Wir fanden heraus, dass die Organisation der extrazellulären Matrix die biologische Funktion ist, bei der sich die am meisten priorisierten Gene und ihre jeweiligen unmittelbaren Teilnetzwerke gruppieren (ergänzende Abbildung 9). Unter den Genen, die wir in neuen Loci priorisiert haben, kodieren einige Proteine, die an der Bildung der extrazellulären Matrix beteiligt sind, darunter Integrin Alpha 1 (ITGA1), die Alpha 1-Kette (COL4A1) und Alpha 2-Kette (COL4A2) des Basalmembran-Kollagens Typ IV sowie die Serinprotease HtrA Serinpeptidase 1 (HTRA1), Metallopeptidase-Thrombospondin-Typ-1-Domäne mit 4 (THSD4, kodierend für einen Partner von Fibrillin 1, dessen Gen sich in einem zuvor gemeldeten SCAD-Locus (FBN1) befindet) und TIM-Metallopeptidase-Inhibitor-3-Gen (TIMP3). Interessanterweise wurden Integrin alpha 1-, HTRA1- und Kollagen-Typ-IV-Untereinheiten aufgrund ihrer Ähnlichkeit mit zugelassenen Medikamentenzielen und Mitgliedern wichtiger medikamentierbarer Genfamilien (Stufe 3; Ergänzungstabelle 8) als potenziell arzneimitteltaugliche Ziele gekennzeichnet. Bemerkenswert ist, dass das F3-Subnetzwerk auch in der extrazellulären Matrixorganisation geclustert und über Bayes'sche Netzwerkkanten von der Aorta und der Koronararterie mit HTRA1- und TIMP3-Subnetzwerken verbunden ist (ergänzende Abbildung 9).

Mit Ausnahme des F3-Locus waren SCAD-Risikoloci, die sich innerhalb von 1 Megabase der führenden SCAD-Varianten befanden, zumindest verdächtig (P < 10–5) mit anderen Formen kardiovaskulärer und neurovaskulärer Erkrankungen assoziiert. Mithilfe von Merkmalskolokalisierungsanalysen stellten wir fest, dass dieselben Varianten wahrscheinlich sowohl für SCAD als auch für die anderen Krankheiten oder Merkmale an 15 Orten ursächlich sind (Abb. 3a und Ergänzungstabelle 9). Allerdings waren die Wirkungsrichtungen nicht bei allen Krankheiten über die Loci hinweg systematisch konsistent.

a, Heatmap, die die Kolokalisierung von SCAD-Signalen mit GWAS-Analyse der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen oder Merkmale darstellt: Zervikale Arteriendissektion (CeAD), multifokale FMD, Migräne, Blutdruck (SBP und DBP), LDL-Cholesterin-Blutkonzentration, Hämoglobinkonzentration (HGB) , jeder Schlaganfall (AS), intrakranielles Aneurysma (IA) und CAD. Die Kachelfarbe stellt den H4-Koeffizienten der Kolokalisierung des ungefähren Bayes-Faktors (ABF) dar (d. h. die A-Posteriori-Wahrscheinlichkeit, dass die beiden Merkmale eine kausale Variante am Ort teilen (PP.H4.ABF; 0–1)), multipliziert mit dem Vorzeichen von Kolokalisierung (+1, wenn beide Merkmale das gleiche Risiko oder ein höheres mittleres Allel haben und –1, wenn das entgegengesetzte Allel vorliegt)). b, Walddiagramm, das genetische Korrelationen mit SCAD darstellt. Der Rho-Koeffizient der genetischen Korrelation (rg), der mithilfe der Linkage-Ungleichgewichts-Score-Regression ermittelt wurde, wird auf der x-Achse (Mitte des Fehlerbalkens) dargestellt. Der Bereich jedes Balkens stellt das 95 %-KI dar. Angegeben sind nicht angepasste P-Werte, die durch den zweiseitigen Wald-Test für genetische Korrelationen ermittelt wurden. Sternchen geben die Signifikanz nach Bonferroni-Korrektur für das Testen von 26 Merkmalen an (P < 1,9 × 10−3) (Ergänzungstabelle 10).

Weltweit zeigten SCAD-Loci Hinweise darauf, dass mit hoher Wahrscheinlichkeit dieselben Risikoallele wahrscheinlich auch für MKS und Zervixarteriendissektion verantwortlich sind (Abb. 3a und Ergänzungstabelle 9). Regressionsbasierte genetische Korrelationen des Kopplungsungleichgewichtsscores zeigten, dass SCAD positiv mit MKS (rg = 0,38 ± 0,18; P = 0,03) und Zervixarteriendissektion (rg = 0,61 ± 0,20; P = 2,4 × 10−3; Abb. 3b und Ergänzung) korreliert Tabelle 10), was mit der klinischen Beobachtung des häufigen gleichzeitigen Vorliegens dieser Arteriopathien bei Patienten mit SCAD übereinstimmt. Beispielsweise wird bei etwa 40–60 % der Patienten mit SCAD über MKS berichtet11,30. Stratifizierte Analysen in den vier größten Fall-Kontroll-Studien, in denen MKS-Arteriopathien untersucht wurden, zeigten weltweit ähnliche Zusammenhänge mit SCAD (ergänzende Abbildung 10 und ergänzende Tabelle 11). Schließlich deuteten genetische Korrelationen darauf hin, dass SCAD positiv mit mehreren neurovaskulären Erkrankungen korreliert, bei denen überwiegend die Struktur und/oder Funktion der Arterien verändert ist, darunter Schlaganfall (rg = 0,17 ± 0,06; P = 4,5 × 10−3), Migräne (rg = 0,18 ± 0,06; P = 1,3 × 10−3), intrakranielles Aneurysma (rg = 0,22 ± 0,06; P = 2,0 × 10−4) und Subarachnoidalblutung (rg = 0,27 ± 0,07; P = 6,4 × 10−5) (Abb. 3b und Ergänzung). Tabelle 10).

Während es sich bei den Patienten mit CAD überwiegend um Männer (ca. 75 %) handelt, die häufig bereits bestehende kardiometabolische Komorbiditäten haben (hauptsächlich Dyslipidämie, Bluthochdruck und Typ-2-Diabetes), sind Patienten mit SCAD im Durchschnitt jünger, weisen weniger kardiovaskuläre Risikofaktoren auf und sind überwiegend Frauen ( >90%)2,4. Mithilfe der Kolokalisierung genetischer Assoziationen und der genetischen Korrelation haben wir SCAD genetisch mit CAD verglichen. Wir fanden heraus, dass einige der SCAD-Loci bekanntermaßen mit CAD assoziiert sind. Kolokalisationsanalysen von Krankheitsassoziationen zeigten, dass SCAD und CAD für sechs Loci wahrscheinlich dieselben Kausalvarianten mit hohen Posterior-Wahrscheinlichkeiten aufweisen (Posteriori-Wahrscheinlichkeit der Hypothese der gemeinsamen Kausalvariante (H4) = 84–100 %), aber alle mit entgegengesetzten Risikoallelen ( Abb. 3a und Ergänzungstabelle 7). Die genetische Korrelation bestätigte eine genomweite negative Korrelation zwischen SCAD und CAD (rg = –0,12 ± 0,04; P = 3,7 × 10–3) (Ergänzungstabelle 10), einschließlich nach Konditionierung der SCAD-GWAS-Ergebnisse für den systolischen Blutdruck (SBP) oder den diastolischen Blutdruck Blutdruck (DBP) GWAS-Ergebnisse unter Verwendung des Multitrait-based Conditional and Joint Analysis (mtCOJO)-Tools31 (rgCAD/SBP = −0,19 ± 0,04 (P = 4,6 × 10−6); rgCAD/DBP = −0,19 ± 0,04 (P = 1,3 × 10−5)) (Ergänzungstabelle 12 und Ergänzungsabbildung 11).

Wir fanden heraus, dass SCAD mehrere kausale Varianten mit SBP und DBP teilte, die sowohl die gleichen als auch die entgegengesetzt gerichteten Effekte beinhalteten (Abb. 3a und Ergänzungstabelle 9). Wir fanden einen gemeinsamen Ort mit Hämoglobinspiegeln und einer signifikanten genetischen Korrelation mit SCAD (rg = 0,12 ± 0,03; P = 2,7 × 10−5; Abb. 3b). SCAD-Loci waren jedoch nicht mit dem Body-Mass-Index (BMI), Lipidmerkmalen (einschließlich LDL-Cholesterin (Low Density Lipoprotein) und HDL (High Density Lipoprotein)), Typ-2-Diabetes oder Rauchen verknüpft, und diese Merkmale korrelierten nicht damit SCAD auf genomischer Ebene (Ergänzungstabellen 9 und 10). Interessanterweise fanden wir signifikante positive genetische Korrelationen sowohl mit SBP (rg = 0,12 ± 0,03; P = 1,0 × 10−4) als auch mit DBP (rg = 0,17 ± 0,03; P = 2,6 × 10−7), was auf eine gemeinsame genetische Basis hinweist SCAD (Abb. 3b und Ergänzungstabelle 10). Um zu beurteilen, inwieweit Blutdruck und die wichtigsten kardiovaskulären Risikofaktoren zum SCAD-Risiko beitragen können, nutzten wir vorhandene GWAS-Datensätze zur Identifizierung instrumenteller Variablen und führten vergleichende Mendelsche Randomisierungsassoziationen mit SCAD oder CAD durch. Wir fanden robuste, signifikante Assoziationen, die durch inverse varianzgewichtete (IVW), MR-Egger und gewichtete Medianmethoden zwischen genetisch vorhergesagten Blutdruckmerkmalen und einem erhöhten SCAD-Risiko geschätzt wurden (βIVW/SBP = 0,05 ± 0,01 (P = 7,6 × 10−6). ; βIVW/DBP = 0,10 ± 0,02 (P = 1,9 × 10−8)) und CAD (βIVW/SBP = 0,04 ± 0,002 (P = 8,6 × 10−49); βIVW/DBP = 0,06 ± 0,004 (P = 1,6 × 10−44)) (Abb. 4 und Ergänzungstabelle 13). Ähnliche Zusammenhänge wurden geschätzt, als wir nur Frauen mit SCAD, Frauen mit CAD oder Männer mit CAD analysierten, obwohl Analysen nur bei Männern mit SCAD durch die extrem geringe Anzahl männlicher Fälle eingeschränkt waren (Ergänzungstabelle 14). Genetisch bedingter BMI, Lipidmerkmale, Typ-2-Diabetes und Raucherstatus hatten keinen Einfluss auf das Risiko für SCAD. Wir konnten jedoch bestätigen, dass diese kardiometabolischen Merkmale starke genetische Risikofaktoren für CAD sind (Abb. 4 und Ergänzungstabelle 13). Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass genetisch erhöhter Blutdruck der einzige gemeinsame genetische Risikofaktor zwischen SCAD und CAD ist, wenn auch möglicherweise unterschiedliche genetische Loci beteiligt sind.

a,b, Forest-Plots, die Mendelsche Randomisierungsassoziationen zwischen kardiovaskulären Risikofaktoren und SCAD (ncases = 1.917; ncontrols = 9.292) (a) oder CAD (ncases = 181.522; ncontrols = 984.168) (b) darstellen. Assoziationsschätzungen (β; Mitte der Fehlerbalken), die aus Mendelschen Randomisierungsanalysen unter Verwendung der IVW-Methode erhalten wurden, sind auf der x-Achse dargestellt. Der Bereich jedes Balkens stellt das 95 %-KI dar. Angegeben sind nicht angepasste P-Werte aus den Assoziationen, die durch den zweiseitigen Wald-Test ermittelt wurden. n = 340.159 (SBP), 340.162 (DBP), 359.983 (BMI), 315.133 (HDL), 343.621 (LDL), 343.992 (Triglyceride (TG)), 164.638 Fälle und 195.068 Kontrollen (Rauchen (SMK)) und 74.124 Fälle und 824.006 Kontrollen (Typ-2-Diabetes (T2D)). Die Sternchen geben die Signifikanz nach Bonferroni-Korrektur für das Testen von neun Merkmalen an (P < 5,6 × 10−3) (Ergänzungstabelle 13).

In diesem Artikel stellen wir die bisher größte Studie vor, die darauf abzielt, die genetischen Grundlagen von SCAD zu verstehen – einer wenig erforschten Ursache von AMI, die hauptsächlich Frauen betrifft. Wir berichten über neuartige Assoziationen und zeigen eine hohe polygene Erblichkeit für SCAD. Wir nutzen integrative funktionelle Annotationen, um Gene zu priorisieren, die wahrscheinlich in VSMCs und den Fibroblasten von Arterien reguliert werden. Erkenntnisse aus den biologischen Funktionen von Genen unterstreichen die zentrale Rolle der Integrität der extrazellulären Matrix und zeigen eine beeinträchtigte Gewebekoagulation als einen neuen potenziellen Mechanismus für SCAD. Weltweit zeigen wir, dass die polygene Basis von SCAD mit einer wichtigen Reihe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen übereinstimmt. Bei der atherosklerotischen koronaren Herzkrankheit ist jedoch ein auffallend entgegengesetzter genetischer Einfluss zu beobachten, der mehrere Risikoorte betrifft und zu einer genomweiten negativen genetischen Korrelation führt. Wir liefern Beweise dafür, dass ein genetisch vorhergesagter höherer Blutdruck ein wichtiger Risikofaktor für SCAD ist, nicht jedoch andere bekannte kardiovaskuläre Faktoren. Unsere Ergebnisse schaffen die Grundlage für die zukünftige Untersuchung neuer biologischer Signalwege, die sowohl für SCAD als auch für CAD relevant sind, sowie für potenzielle therapeutische und präventive Strategien, die speziell auf SCAD abzielen.

Da es sich um eine wenig erforschte Erkrankung handelte, die bislang als selten galt, wurde zunächst vermutet, dass es sich bei SCAD um seltene und hochgradig durchdringende Mutationen handelt. Jüngste Sequenzierungsstudien deuten jedoch darauf hin, dass nur ein kleiner Anteil (~3,5 %) der SCAD-Fälle auf seltene Varianten zurückzuführen sind16,32. Dies steht im Einklang mit der zunehmenden klinischen Erkenntnis, dass diese Erkrankung nicht selten ist und weltweit in Populationen europäischer und nichteuropäischer Abstammung auftritt, mit ähnlichen Krankheitsmerkmalen und wahrscheinlich ähnlicher Prävalenz2,4,33,34. Trotz einer bescheidenen Stichprobengröße haben wir 16 Risikoorte identifiziert, die etwa ein Viertel der polygenen Erblichkeit ausmachen, die wir auf etwa 71 % schätzen, was darauf hindeutet, dass es sich bei SCAD überwiegend um eine komplexe polygene Erkrankung handelt. Wir erkennen jedoch an, dass größere GWAS-Umgebungen, einschließlich Populationen unterschiedlicher Abstammung, die für die Validierung erforderliche statistische Aussagekraft durch Replikation der gemeldeten Risikoorte und der geschätzten polygenen Heritabilität verbessern werden.

Diese Studie unterstützt das Vorhandensein einer genetischen Überschneidung zwischen dem Risiko von SCAD und anderen Gefäßerkrankungen, an denen im Allgemeinen jüngere Personen und mehr Frauen beteiligt sind, wie z. B. zervikale Arteriendissektion, Migräne, Subarachnoidalblutung und MKS. Es wird berichtet, dass diese Erkrankungen bei Patienten mit SCAD10,11,12,13 häufiger auftreten, was gemeinsame kausale biologische Mechanismen unterstützt. Unter den Genen, die wir als neue SCAD-Loci priorisieren, heben wir das ATPase-Plasmamembran-Ca2+-Transport-1-Gen (ATP2B1) hervor, von dem wir kürzlich berichteten, dass es mit FMD35 assoziiert – einem gut etablierten Ort für das Blutdruckrisiko36 aufgrund seiner Rolle bei der intrazellulären Calciumhomöostase in VSMCs und Blutdruckregulierung37. Am wichtigsten ist, dass wir Beweise für einen kausalen genetischen Effekt von SBP und DBP auf das SCAD-Risiko liefern. Diese Ergebnisse liefern eine wichtige genetische Grundlage zur Unterstützung von Beobachtungsdaten, die darauf hindeuten, dass die Kontrolle des Blutdrucks ein wichtiger Faktor bei der Verringerung des Risikos eines erneuten Auftretens nach SCAD sein könnte38. Unsere Ergebnisse deuten jedoch auch darauf hin, dass die Kontrolle anderer ursächlicher Risikofaktoren für CAD, wie z. B. LDL-Cholesterin mit Statinen, bei SCAD möglicherweise weniger Nutzen bringt als bei CAD.

Das Wissen über die molekularen Mechanismen, die zu SCAD führen, ist begrenzt. Erkenntnisse aus Sequenzierungsstudien seltener genetischer Varianten haben gezeigt, dass die meisten mit Genen assoziiert sind, die für erbliche Bindegewebserkrankungen wie das vaskuläre Ehlers-Danlos-, Loeys-Dietz- und Marfan-Syndrom sowie für die polyzystische Nierenerkrankung bei Erwachsenen bekannt sind16,32. Ein bemerkenswertes Ergebnis unserer Studie ist die Identifizierung des Gewebefaktor-Gens F3 – einer entscheidenden Komponente der gewebevermittelten Blutgerinnung – als starkes Kandidatengen in einem Risikoort für SCAD. Wir fanden heraus, dass eine genetisch bedingte geringere Expression von F3 im Arteriengewebe mit einem höheren Risiko für SCAD verbunden war, wobei Varianten beteiligt waren, die sich in mutmaßlichen funktionellen Regulierungselementen in der Koronararterie, VSMCs und Fibroblasten befinden. Der Gewebefaktor wird auf der subendothelialen Ebene von VSMCs und durch Fibroblasten in der Adventitia rund um die Arterien synthetisiert39. Sobald bei SCAD eine intramurale Blutung begonnen hat, kann die Ausbreitung und Druckbeaufschlagung des falschen Lumens teilweise von der Koagulation und Stabilisierung des Hämatoms abhängen. Der Gewebefaktor ist ebenfalls ein medikamentöses Ziel, wenn auch aufgrund seiner bekannten vielfältigen physiologischen und pathophysiologischen Rollen, die von der Blutstillung bis zur Krebsmetastasierung reichen, eine potenzielle Herausforderung. Der Gewebefaktor wird umfassend im Zusammenhang mit prothrombotischen Erkrankungen, einschließlich Atherosklerose, untersucht, obwohl insbesondere die hier beschriebenen genetischen Varianten nicht mit atherosklerotischen Erkrankungen in Zusammenhang stehen. Dieses Merkmal stellt eine Ausnahme von der stark pleiotropen Natur der Varianten dar, die wir in den verbleibenden SCAD-Loci beschreiben, was darauf hindeutet, dass eine beeinträchtigte gewebeinitiierte Gerinnung ein mutmaßlicher spezifischer Mechanismus bei SCAD ist.

Wir identifizieren die Regulierung der extrazellulären Matrix der Arterien als den vorherrschenden polygenen biologischen Mechanismus für SCAD. Integrative Priorisierungsanalysen ergaben 13 potenzielle ursächliche Gene mit nachgewiesener Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der Integrität und Funktion der Arterienwand. Unter diesen heben wir die Serinprotease HTRA1 und den Metallopeptidase-Inhibitor TIMP3 hervor, die an der Matrixzerlegung beteiligt sind. TIMP3-Cluster im Hauptnetzwerk für die Organisation der extrazellulären Matrix, das ADAMTSL4, LRP1 und COL4A1 umfasst, mit Verbindungen zu Subnetzwerken von F3. Diese Clusterbildung steht im Einklang mit der biologischen Funktion von TIMP3 als Inhibitor von Matrixmetalloproteinasen mit Domänen, die mit ADAMTS-Proteinen und LRP1 interagieren, wobei Proteine beteiligt sind, die von Genen kodiert werden, die in SCAD-Loci priorisiert sind40. Interessanterweise fanden wir ein neues Assoziationssignal mit SCAD in der Metallopeptidase-Thrombospondin-Typ-1-Domäne, die das 4-Gen (THSD4) enthält, das den Aufbau elastischer Fibrillin-1-Fasern fördert, und bestätigen die zuvor berichteten Assoziationen in der Nähe von ADAMTSL4 und FBN1 (Lit. 18, 20). Wir haben gezeigt, dass eine genetisch verminderte Expression dieser Gene in Arterien mit Allelen mit höherem SCAD-Risiko in Arterien oder Fibroblasten korreliert. Dieser Befund legt nahe, dass eine genetische Veranlagung für eine schwächere extrazelluläre Matrix die Anfälligkeit der durchquerenden intramuralen Mikrogefäße für Störungen erhöhen kann, was das Risiko der Entstehung und Ausbreitung eines falschen Lumens innerhalb der Koronargefäßwand erhöht, was zu SCAD führt.

Viele der Risikoorte für SCAD, über die wir hier berichten, sowie ihre priorisierten Gene sind bereits aus GWAS für atherosklerotische Erkrankungen bekannt. Hier liefern wir jedoch überzeugende und interessante Beweise für die entgegengesetzte Richtung eines erheblichen Teils der genetischen Grundlagen von SCAD gegenüber CAD, was darauf hindeutet, dass einige wichtige biologische Mechanismen, die an den beiden Krankheiten beteiligt sind, wahrscheinlich ebenfalls gegensätzlich sind, was mit der klinischen Beobachtung übereinstimmt einer geringer als erwarteten Belastung durch atherosklerotische Erkrankungen bei Patienten mit SCAD. Beispielsweise sind die Assoziationssignale im COL4A1/COL4A2-Locus in entgegengesetzter Richtung zu ihrem Beitrag zu CAD41. Dieser Locus kodiert für α1- und α2-Ketten von Typ-IV-Kollagen, wobei die Transkripte durch einen gemeinsamen Promotor erzeugt werden. Kollagen Typ IV ist der Hauptbestandteil der Basalmembran arterieller Zellen und spielt eine Schlüsselrolle für die strukturelle Integrität und die biologischen Funktionen von VSMCs in der Tunica muscularis. Eine verringerte Kollagen-IV-Expression erhöht das Risiko einer CAD15,42. Zu den vorgeschlagenen möglichen Mechanismen hierfür gehören eine Enthemmung der VSMC-intimalen Migration während der Atherogenese oder eine erhöhte Anfälligkeit von atherosklerotischen Plaques für Rupturen42. Im Gegensatz zu CAD deuten unsere Daten darauf hin, dass eine genetisch bedingte erhöhte Kollagen-IV-Expression auch das Risiko einer SCAD erhöht. Ein besseres Verständnis darüber, wie diese gegensätzlichen Veränderungen das Risiko von CAD und SCAD verändern, hat erhebliches Potenzial, unser Verständnis der molekulargenetischen Mechanismen zu verbessern, die das Risiko bei beiden Krankheiten mit sich bringen.

Unsere Metaanalyse umfasste Teilnehmer europäischer Abstammung aus acht Studien: DISCO-3C, SCAD-UK I, SCAD-UK II, Mayo Clinic, DEFINE-SCAD, CanSCAD/MGI, VCCRI I und VCCRI II (ergänzende Abbildung 1). Patienten mit SCAD wiesen ähnliche klinische Merkmale (Ergänzungstabelle 1) sowie einheitliche Diagnose-, Ausschluss- und Einschlusskriterien auf. Alle Studien wurden von nationalen und/oder institutionellen Ethikkommissionen genehmigt. Weitere studienspezifische klinische Details finden Sie in der Ergänzenden Anmerkung.

Einzelheiten zu den Qualitätskontrollschritten vor der Imputation für jede Studie sind in der Ergänzungstabelle 15 aufgeführt. Kurz gesagt wurde die Genotypisierung unter Verwendung kommerziell erhältlicher Arrays oder Genomsequenzierung (SCAD-UK II und VCCRI II) durchgeführt. Um die Anzahl der getesteten SNPs und die Überlappung der für die Analyse verfügbaren Varianten zwischen verschiedenen Arrays zu erhöhen, wurden die Genotypen aller europäischen Abstammungskohorten mit Ausnahme von SCAD-UK II und VCCRI II dem Referenzpanel45 des Haplotype Reference Consortium Version 1.1 auf dem Michigan Imputation Server46 zugeschrieben . In jeder Studie wurde ein GWAS unter einem additiven genetischen Modell unter Verwendung von PLINK Version 2.0 (Lit. 47) durchgeführt. Für Chromosom Die Modelle wurden anhand der Rückstände der ersten fünf Hauptkomponenten und des Geschlechts an die Bevölkerungsstruktur angepasst, mit Ausnahme der reinen Frauenanalysen. Vor der Metaanalyse haben wir SNPs mit niedrigen Nebenallelfrequenzen (<0,01), geringer Imputationsqualität (r2 <0,8) und Abweichungen vom Hardy-Weinberg-Gleichgewicht (P <10−5) entfernt. Insgesamt 6.691.677 Varianten erfüllten diese Kriterien und wurden im Endergebnis berücksichtigt.

Die Ergebnisse einzelner GWAS wurden mithilfe einer inversen varianzgewichteten Metaanalyse mit festen Effekten in der METAL-Software48 kombiniert, mit Korrektur für die genomische Kontrolle. Die Heterogenität wurde anhand der I2-Metrik aus der vollständigen Metaanalyse auf Studienebene bewertet. Die Heterogenität zwischen den Studien wurde mithilfe der Q-Statistik von Cochran getestet und bei P ≤ 10−3 als signifikant angesehen. Die genomweite Signifikanzschwelle wurde auf P = 5,0 × 10−8 festgelegt. LocusZoom (http://locuszoom.org/) wurde verwendet, um eine regionale Visualisierung der Ergebnisse bereitzustellen.

Um eine Liste potenzieller Funktionsvarianten zu erstellen, haben wir zunächst den zu 95 % glaubwürdigen Variantensatz mithilfe der ppfunc-Funktion des corrcoverage R-Pakets (Version 1.2.1) identifiziert. Die posteriore Wahrscheinlichkeit der Kausalität wurde anhand der marginalen Z-Werte für alle Varianten innerhalb von 500 Kilobasen (kb) des Leit-SNP an jedem Ort bewertet. Im COL4A1/COL4A2-Locus, wo wir zwei Assoziationssignale fanden, wurden diese getrennt, indem von jedem Leit-SNP eine äquidistante Grenze gesetzt wurde, um SNPs in die Analyse einzubeziehen. Varianten mit einer kumulierten A-Posteriori-Wahrscheinlichkeit von bis zu 95 % wurden für weitere Analysen aufbewahrt. Um möglicherweise schlecht unterstellte Varianten in einer der einzelnen Fall-Kontroll-Studien zu berücksichtigen, haben wir auch Varianten mit hohem Verknüpfungsungleichgewicht (r2 > 0,7) mit dem Leit-SNP an jedem Ort einbezogen, basierend auf Informationen aus abgefragten europäischen Populationen (Referenzpanel mit 1000 Genomen). Verwendung der ldproxy-Funktion des LDlinkR-Pakets (Version 1.1.2)49.

Um die Anreicherung von SCAD-assoziierten SNPs in funktionell annotierten Genomregionen zu berechnen, haben wir verfügbare H3K27ac-Chromatin-Immunpräzipitationsdatensätze mit anschließender Sequenzierung (ChIP-seq) (narrowPeak-Betten) in jedem Gewebe von ENCODE (https://www.encodeproject.org/) abgerufen. (Ref. 50)) und Einzelkernassay für Transposase-zugängliches Chromatin mit Sequenzierung (snATAC-seq) Peakdateien (Bettformat) aus dem Human Enhancer Atlas (http://catlas.org/humanenhancer (Ref. 24)) . Eine vollständige Liste der Datensätze finden Sie in der Ergänzungstabelle 16. Für H3K27ac-Markierungen wurden Bettdateien, die demselben Gewebe entsprechen, verkettet und sortiert, bevor überlappende Peaks mithilfe des Befehls „bedtools (Version 2.29.0) zusammengeführt“ kombiniert wurden. Die Variantenanreicherung wurde mit dem GREGOR-Paket (Version 1.4.0)43 berechnet. Alle potenziellen Funktionsvarianten (95 % glaubwürdiger Satz und Verknüpfungsungleichgewichts-Proxys wie oben beschrieben) wurden als Eingaben verwendet und die Parameter wurden angepasst, um keine zusätzlichen Verknüpfungsungleichgewichts-Proxys auszuwählen (LDWINDOWSIZE = 1). Die P-Werte wurden für mehrere Tests durch Anwendung der Bonferroni-Korrektur angepasst.

Wir verwendeten H3K27ac-Peaks in Koronararterien (wie oben beschrieben), offene Chromatinregionen in gesunden Koronararterien (erhalten wie zuvor beschrieben 35, 51) und offene Chromatinregionen aus zusammengeführten snATAC-seq-Clustern, bei denen es sich um kartierte Fragmente von snATAC-seq bei 25 Erwachsenen handelte Gewebe, die wir aus dem Gene Expression Omnibus (GSE184462)24 im Bettformat abgerufen haben. Kartierte Fragmente aus allen Clustern, die mehr als 1 % der Zellen in mindestens einem arteriellen Gewebe darstellen (T-Lymphozyten 1, CD8+, allgemeines Endothel 2, allgemeines Endothel 1, allgemeines Makrophagen, allgemeines Fibroblasten, glatte Gefäßmuskulatur 2 oder glatte Gefäßmuskulatur 1), wurden extrahiert und nach annotiertem Zelltyp in T-Lymphozyten, Makrophagen, Fibroblasten, Endothelzellen bzw. VSMCs gruppiert. Die Genomabdeckung wurde mithilfe der Abdeckungsfunktion von bedtools (Version 2.29.0) berechnet. Wir haben mithilfe der MACS2-bdgpeakcall-Funktion (Galaxy-Version 2.1.1.20160309.0) auf dem Galaxy-Webserver52,53 Spitzen aus der bedGraph-Ausgabe erkannt. Alle Peakdateien wurden mit der Slop-Funktion von bedtools (Version 2.29.0) um 100 Basenpaare stromaufwärts und stromabwärts erweitert. Mithilfe der findOverlap-Funktion aus dem rtracklayer-Paket (Version 1.52.1)54 haben wir Überlappungen potenzieller SCAD-Funktionsvarianten mit relevanten Genomregionen festgestellt. Wir haben den Integrated Genome Browser (Version 9.1.8) verwendet, um Lesedichteprofile und Peakpositionen im Kontext des menschlichen Genoms zu visualisieren55.

Gene, die sich innerhalb von 500 kb von Leitvarianten befinden, wurden mit Anmerkungen versehen, um die wahrscheinlichsten ursächlichen Gene zu priorisieren. Um die nächstgelegenen Gene von Leit-SNPs und Genen zu finden, die mit Varianten im glaubwürdigen Satz kausaler SNPs überlappen, wurden die Genkoordinaten aus Gencode-Release 38 abgerufen und mit den hg19-Genomkoordinaten abgeglichen (gencode.v38lift37.annotation.gff3.gz). Signifikante eQTL-Assoziationen und alle SNP-Gen-eQTL-Assoziationen in der Version 8 der GTEx-Datenbank wurden von der GTEx-Website (www.gtexportal.org/home/datasets) abgerufen. Die Kolokalisierung der Assoziation mit SCAD und eQTLs wurde mithilfe des R-Coloc-Pakets (Version 5.1.0) mit Standardwerten als Prioritäten bewertet. Wir gingen davon aus, dass es Hinweise auf eine Kolokalisierung gab, wenn die H4-Koeffizienten > 75 % waren oder wenn die eQTL-Assoziation für SCAD-Leit-SNPs signifikant war und H4 über 25 % lag. TWASs wurden mit dem FUSION R/Python-Paket44 durchgeführt. Genexpressionsmodelle wurden aus GTEx-Daten (Version 8) vorberechnet und von den Autoren bereitgestellt. In der Analyse wurden nur Gene mit einer Heritabilität P <0,01 verwendet. Beide Tools verwendeten Informationen zum Kopplungsungleichgewicht aus dem europäischen Panel der Phase 3 des 1000-Genom-Projekts. Die Bonferroni-Mehrfachtestkorrektur wurde mithilfe der p.adjust-Funktion in R (Version 4.1.0) angewendet. Signifikante Hi-C-Einfangtreffer im Aortengewebe wurden als ergänzende Daten von Jung et al.25 bereitgestellt. Gene, die mit kardiovaskulären Phänotypen der Maus assoziiert sind (Code MP:0005385), wurden aus der Mouse Genome Informatics-Datenbank (www.informatics.jax.org)56 abgerufen. Wir haben auch die DisGeNET-Datenbank mit dem Paket disgenet2r (Version 0.99.2) nach Genen mit gemeldeten Hinweisen auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen beim Menschen (Code C14) mit einem Score von >0,2 abgefragt, einschließlich „ALLER“ Datenbanken57. In Ermangelung einer Missense-Variante erhielten die Kolokalisierungs- und TWAS-Kriterien im Vergleich zu anderen Kriterien ein zehnfaches Gewicht. An jedem Ort haben wir Gene priorisiert, die die meisten Kriterien erfüllen. In Fällen, in denen mehrere Kandidaten ausgewählt wurden, haben wir Gene priorisiert, die am wahrscheinlichsten eine Funktion bei arteriellen Erkrankungen haben (z. B. Expression in arteriellen Geweben oder Ausschluss von Pseudogenen).

Die Arzneimitteltauglichkeit der durch das GWAS identifizierten Genprodukte wurde unter Bezugnahme auf den von Finan et al.26 unter Verwendung von ChEMBL Version 17 abgeleiteten Satz von Genen, die für arzneimittelfähige Ziele kodieren, bewertet. Die Ziele in diesem Satz sind unterteilt in: (1) die zugelassenen Wirksamkeitsziele Wirkstoffe und Arzneimittelkandidaten in der klinischen Phase (Stufe 1); (2) Gene, die Ziele mit bekannten bioaktiven arzneimittelähnlichen Bindungspartnern für kleine Moleküle kodieren, und Gene mit einer wesentlichen Sequenz mit zugelassenen Arzneimittelzielen (Stufe 2); und (3) Gene, die für sekretierte oder extrazelluläre Proteine, Proteine mit weiter entfernter Ähnlichkeit zu zugelassenen Arzneimittelzielen und Mitglieder wichtiger arzneimittelfähiger Genfamilien kodieren, die nicht bereits in Stufe 1 oder 2 enthalten sind. Weitere Suchvorgänge nach zugelassenen Zielen und Zielen in der klinischen Phase wurden anhand von ChEMBL58 Version 30 durchgeführt und das British National Formulary (abgerufen am 9. April 2021). Beachten Sie, dass identifizierte Arzneimittelziele entweder sein können: (1) ein einzelnes Protein, das eine 1:1-Verbindung mit dem ursächlichen Gen herstellt, das in einer GWAS- und Post-GWAS-Analyse nominiert wurde; (2) ein Proteinkomplex, bei dem das ursächliche Gen für ein Mitglied des Komplexes kodieren kann; oder (3) eine Proteinfamilie, bei der das ursächliche Gen ein Mitglied der Familie ist.

Genexpressionsdaten aus der Aortenarterie, Koronararterie, Schienbeinarterie und kultivierten Fibroblasten wurden aus Version 8 der GTEx-Datenbank kuratiert (Lit. 28). Genexpressionsdaten aus der Mausaorta wurden vom Hybrid Mouse Diversity Panel (HMDP)27 kuratiert. Aus den GTEx- und HMDP-Genexpressionsdaten wurden unter Verwendung von RIMBANET29 gewebespezifische genregulatorische Bayes'sche Netzwerke konstruiert. Das Bayes'sche Netzwerk aus jedem Datensatz umfasste nur Netzwerkkanten, die eine Wahrscheinlichkeit von >30 % über 1.000 generierte Bayes'sche Netzwerke ausgehend von verschiedenen Zufallsgenen bestanden. Bayesianische Netzwerke wurden für die Abfrage der häufigsten GWAS-Treffer kombiniert und Maus-Gensymbole wurden in ihre menschlichen Orthologen umgewandelt. Bayesianische Netzwerke wurden nach den identifizierten Top-GWAS-Treffern abgefragt, um ihre Netzwerkverbindungen ersten Grades zu identifizieren und Verbindungen zwischen ihren umgebenden Subnetzwerkknoten zu bestimmen. Die Richtungen der Kanten wurden durch Vorwissen wie eQTLs und zuvor bekannte regulatorische Beziehungen zwischen Genen bestimmt. Subnetzwerke wurden mithilfe von Enrichr mit den wichtigsten biologischen Pfaden, die für die Subnetzwerk-Gene repräsentativ sind, mit einer Falscherkennungsrate von <0,05 annotiert.

Zusammenfassende Statistiken wurden aus einzelnen Studien abgerufen, wie in der Ergänzungstabelle 17 angegeben. An jedem Ort wählten wir Varianten aus, die sowohl in SCAD als auch in den anderen Studien mit einer hohen Imputationsqualität (r2 > 0,9) gefunden wurden und sich innerhalb von 500 kb vom SCAD-Ableitungspunkt befanden SNP. COL4A1- und COL4A2-Loci wurden durch Setzen einer äquidistanten Grenze von SCAD-Leit-SNPs getrennt, um SNPs in die Analyse einzubeziehen. Die Signalkolokalisierung wurde mit dem R-Coloc-Paket (Version 5.1.0) mit Standardwerten als Prioritäten bewertet. Wir haben H4-Koeffizienten angegeben, die die Wahrscheinlichkeit angeben, dass zwei Signale an jedem Ort eine gemeinsame kausale Variante aufweisen.

Wir haben die im ldsc-Paket (Version 1.0.1; https://github.com/bulik/ldsc/) implementierte Linkage Disequilibrium Score Regression21 und in der LDAK-Software (www.ldak.org) implementierte SumHer22 verwendet, um die durch erklärte Erblichkeit zu quantifizieren häufige Varianten oder SNP-basierte Heritabilität (h2SNP) für SCAD und der Grad der genetischen Korrelation zwischen SCAD und anderen Krankheiten und Merkmalen. Wir haben SumHer auch verwendet, um die SNP-basierte Heritabilität, die auf mit SCAD assoziierte Loci zurückzuführen ist, mit genomweiter statistischer Signifikanz abzuschätzen. Loci wurden in der GWAS-Metaanalyse als die 1-Megabasen-Region um Leit-SNPs definiert. Zu jedem Ort gehörende SNPs wurden als Anmerkungen zur Berechnung der aufgeteilten Heritabilität verwendet. Es wurden zwei Analysen durchgeführt: eine, die getrennte Loci berücksichtigte, und eine zweite, die alle SNPs in einer Annotation aggregierte. Zusammenfassende Statistiken wurden von den jeweiligen Konsortien erfasst und sind in der Ergänzungstabelle 17 aufgeführt. Für jedes Merkmal haben wir die zusammenfassenden Statistiken auf die Teilmenge der HapMap 3-SNPs verfeinert, um mögliche Verzerrungen aufgrund schlechter Imputationsqualität zu verringern. Korrelationsanalysen beschränkten sich auf zusammenfassende Statistiken zur europäischen Abstammungsmetaanalyse. Wir haben die europäischen Verknüpfungsungleichgewichts-Score-Dateien verwendet, die aus dem 1000-Genom-Referenzpanel berechnet und von den Entwicklern bereitgestellt wurden. P < 1,9 × 10−3, entsprechend einer Anpassung für 26 unabhängige Phänotypen, wurde als signifikant angesehen. Wir haben die SCAD-Assoziation auf die genetische Assoziation kardiometabolischer Merkmale konditioniert, indem wir das mtCOJO-Tool aus der GCTA-Pipeline verwendet haben31. Die resultierenden zusammenfassenden Statistiken wurden dann verwendet, um genetische Korrelationen zwischen SCAD zu berechnen, abhängig von kardiometabolischen Merkmalen und interessierenden Merkmalen.

Wir haben einen strengen Auswahlprozess für Instrumentvariablen angewendet, um die Gültigkeit unserer Mendelschen Randomisierungsergebnisse sicherzustellen. Um gültige Instrumentvariablen auszuwählen, die die drei Schlüsselannahmen ((1) starker Zusammenhang mit der Exposition, (2) Unabhängigkeit von potenziellen Störfaktoren zwischen Exposition und Ergebnis und (3) Einfluss auf das Ergebnis nur durch die Exposition) berücksichtigen, haben wir verwendet Verklumpung des Bindungsungleichgewichts mit einem P-Wert-Schwellenwert von <5 × 10−8 und einem Bindungsungleichgewicht r2 < 0,001 innerhalb eines 10.000-kb-Fensters basierend auf der europäischen Bevölkerung im 1000-Genom-Projekt. Wir haben mögliche Instrumentvariablen, die in den zusammenfassenden Statistikdaten fehlten, aus einem GWAS unseres Ergebnisses (SCAD/CAD) ausgeschlossen. Um das Risiko einer horizontalen Pleiotropie zu minimieren, haben wir mögliche Instrumentvariablen entfernt, die mit dem Ergebnis assoziiert waren oder ein hohes bis mäßiges Verknüpfungsungleichgewicht aufwiesen (r2 > 0,6 innerhalb eines 10.000-kb-Fensters).

Wir haben die im TwoSampleMR R-Paket implementierte multiplikative Random-Effects-IVW-Methode59 verwendet, um die Zusammenhänge genetisch vorhergesagter kardiovaskulärer Risikofaktoren abzuschätzen, einschließlich Blutdruck (SBP und DBP), Lipide (HDL, LDL und Triglyceride), BMI, Raucherneigung und -typ 2 Diabetes, mit jedem der interessierenden Ergebnisse (SCAD oder CAD). Die Schätzungen wurden auf eine Verdoppelung des genetisch vorhergesagten Rauchrisikos oder auf einen Anstieg des genetisch vorhergesagten Merkmals um eine Einheit für die kontinuierlichen Merkmale skaliert. Wir führten Sensitivitätsanalysen mit dem gewichteten Median und der MR-Egger-Methode durch, um die Konsistenz der Schätzungen unter alternativen Annahmen zur genetischen Pleiotropie zu beurteilen, wie empfohlen59. Wir haben auch den Q-Test von Cochran durchgeführt, um die Heterogenität zwischen Schätzungen zu bewerten, die mit verschiedenen Varianten erhalten wurden. Da 11 Risikofaktoren bewertet wurden, wurde in dieser Analyse ein Bonferroni-korrigiertes Signifikanzniveau von 0,05/9 = 5,6 × 10−3 als Schwelle für die statistische Signifikanz verwendet. P-Werte zwischen 5,6 × 10−3 und 0,05 wurden als suggestiv signifikant angesehen.

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Portfolio Reporting Summary.

Genreferenznamen und -koordinaten wurden vom GENCODE-Projekt über den FTP-Server des European Bioinformatics Institute abgerufen. Es wurden die Dateien gencode.v38.annotation.gff3 und gencode.v38lift37.annotation.gff3 verwendet. eQTL-Daten wurden aus Version 8 der GTEx-Datenbank (https://gtexportal.org/home/datasets) abgerufen. H3K27ac ChIP-seq-Datensätze (narrowPeak-Betten) in jedem Gewebe wurden von ENCODE (https://www.encodeproject.org/) abgerufen. Einzelkern-ATAC-seq-Peakdateien (Bettformat) wurden aus dem Human Enhancer Atlas (http://catlas.org/humanenhancer) abgerufen. Offene Chromatinregionen in gesunden Koronararterien wurden aus Rohdaten generiert, die aus dem Sequence Read Archive (SRR2378591, SRR2378592 und SRR2378593) abgerufen wurden. Rohe snATAC-seq-Daten in 25 adulten Geweben wurden aus dem Gene Expression Omnibus (GSE184462) abgerufen. Genexpressionsmodelle für TWAS wurden von der Gusev-Labor-Website (http://gusevlab.org/projects/fusion/) basierend auf GTEx-Daten (Version 8) abgerufen. Genexpressionsdaten von Aortenarterien, Koronararterien, Schienbeinarterien und kultivierten Fibroblasten wurden aus Version 8 der GTEx-Datenbank (www.gtexportal.org/home/datasets) kuratiert. Genexpressionsdaten aus Mausaorten wurden vom HMDP kuratiert. Gene, die mit kardiovaskulären Phänotypen der Maus assoziiert sind (Code MP: 0005385), wurden von Mouse Genome Informatics (www.informatics.jax.org) abgerufen. Die zusammenfassenden GWAS-Statistiken wurden von http://www.cardiogramplusc4d.org/data-downloads/, http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/ und https://www.megaStroke abgerufen. org/, http://www.nealelab.is/uk-biobank oder https://diagram-consortium.org/downloads.html oder von den Autoren abgerufen, wie in der Ergänzungstabelle 17 detailliert beschrieben. Der Satz von Genen, die arzneimittelfähige Ziele kodieren, war abgeleitet mit ChEMBL Version 17 und weiter analysiert mit ChEMBL Version 30 und dem British National Formulary (abgerufen am 9. April 2021). Zusammenfassende Statistiken zur SCAD-Assoziation aus der Metaanalyse sind im GWAS-Katalog (GCP000522) verfügbar. Vollständige Listen der in dieser Studie verwendeten Datensätze sowie die entsprechenden Zugangsnummern finden Sie in den Ergänzungstabellen 16 und 17.

In dieser Studie wurden öffentlich verfügbare Software und Pakete gemäß den Anweisungen jedes Entwicklers verwendet. Für die Studie wurden keine benutzerdefinierten Algorithmen generiert. Die folgende Software wurde verwendet und kann heruntergeladen oder online abgerufen werden: Michigan Imputation Server (https://imputationserver.sph.umich.edu/index.html#), PLINK Version 2.0 (https://www.cog-genomics.org). /plink/2.0/), METAL (Version März 2011; http://csg.sph.umich.edu/abecasis/Metal/), LocusZoom (Version 0.12.0; http://locuszoom.org/), FUSION ( Version veröffentlicht am 15. November 2021; https://github.com/gusevlab/fusion_twas), R (Version 4.1.0; https://cran.r-project.org/), RStudio (Version 1.2.335; https:/ /posit.co/download/rstudio-desktop/), R-Pakete (colorspace_2.0–3, ggnewscale_0.4.7, corrcoverage_1.2.1, locuscomparer_1.0.0, coloc_5.1.0, dplyr_1.0.8, Tidyr_1.2.0, ggrepel_0.9.1, RColorBrewer_1.1-3, Shades_1.4.0, rtracklayer_1.52.1, LDlinkR_1.1.2, ggplot2_3.3.5, GenomicRanges_1.44.0, GenomeInfoDb_1.28.4, IRanges_2.26.0, S4Vectors_0.30.2, BiocGenerics_0.38.0 und readr_2 .1.2; verfügbar unter https: //cran.r-project.org/ und/oder https://www.bioconductor.org/), disgenet2r_0.99.2 (https://www.disgenet.org/disgenet2r), bedtools (Version 2.29.0; https://github.com/arq5x/bedtools2), Galaxy (https://usegalaxy.org/), der Integrated Genome Browser (Version 9.1.8; https://www.bioviz.org/), GREGOR (Version 1.4.0; http://csg.sph.umich.edu/GREGOR/), das ldsc-Paket (Version 1.0.1; https://github.com/bulik/ldsc/), SumHer implementiert in der LDAK-Software ( Version 5.2; www.ldak.org), das mtCOJO-Tool aus der GCTA-Pipeline (Version 1.94.1; https://yanglab.westlake.edu.cn/software/gcta/), TwoSampleMR (Version 0.5.6; https: //mrcieu.github.io/TwoSampleMR/), RIMBANET (Version vom 26. Juni 2019; https://labs.icahn.mssm.edu/zhulab/?s=rimbanet) und der Enrichr-Webserver (Version vom 29. März 2021; https://maayanlab.cloud/Enrichr/). Der Code für die Druggability-Analyse ist bei GitLab verfügbar (https://cfinan.gitlab.io/biomisc/scripts/drug_lookups.html). Die für die Analysen verwendeten Skripte wurden in unserem Repository hinterlegt (https://github.com/takiy-berrandou/GWAS-meta-analysis-of-SCAD-paper-analysis-scripts-). Spezifische Optionen werden gegebenenfalls in den Methoden angegeben.

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Wir danken klinischen Kollegen, die SCAD-Fälle überwiesen haben, Patienten, die diese Forschung unterstützt haben, und gesunden Freiwilligen, die in diese Studie einbezogen wurden. Diese Studie wurde durch ein Stipendium des Europäischen Forschungsrats (ERC-Stg-ROSALIND-716628 an NB-N.) finanziert. die Französische Gesellschaft für Kardiologie, über die Fondation Coeur et Recherche (an NB-N.); La Fédération Française de Cardiologie (an NB-N.); die British Heart Foundation (PG/13/96/30608 an DA und SP/16/4/32697 an TRW); das Leicester NIHR Biomedical Research Center und die Wohltätigkeitsorganisation BeatSCAD (an DA); der National Health and Medical Research Council (an RMG); die Cardiac Society of Australia und der New Zealand Cardiocular Research Innovation Grant Australia (APP1161200 an RMG, DWMM, DF und JCK); der New South Wales Health Early-Mid Career Cardiovascular Grant (an EG); das New South Wales Health Senior Scientist Cardiocular Grant (RG194194 an JCK); der New South Wales Health Senior Clinician Cardiocular Grant (RG193092 an RMG); Mittel der Bourne Foundation, Agilent und SCAD Research (an MST, RG, SNH und TMO); die National Institutes of Health (T32 GM72474 an TMO, R35HL161016 an SKG (das auch von R01HL086694 und R01HL139672 unterstützt wurde), R01HL148167 an JCK (zur Unterstützung von JWO, DK-D. und VdE), R01HL147883 an XY und 1K23HL155506 an MST); das Genome Consortia und das Mayo Clinic Centre for Individualized Medicine der Heart and Stroke Foundation of Canada (G-17-0016340 an JS); die Canadian Institutes of Health Research (Zuschuss 136799 an JS); das US-Verteidigungsministerium; das M-BRISC-Programm des Frankel Cardiocular Center der University of Michigan (an SKG); das A. Alfred Taubman Institute der University of Michigan (an SKG); ein Michael Smith Foundation for Health Research Scholar Award (an JS und LRB); die FMD Society of America; die American Heart Association (Vordoktorandenstipendium 829009 an MB); und das UCLA Integrative Biology and Physiology Edith Hyde-Stipendium (an MB). Die Genotypisierung von DISCO- und SCAD-UK II-Patienten wurde auf einer vom spanischen Nationalen Krebsforschungszentrum unterstützten Plattform im Human Genotyping Laboratory durchgeführt, einem Mitglied der CeGen Biomolecular Resources Platform (PRB3), unterstützt durch den Zuschuss PT17/0019 des PE I + D + i 2013–2016, finanziert vom Instituto de Salud Carlos III und dem Europäischen Fonds für regionale Entwicklung. Die Fondation Alzheimer unterstützte die Genotypisierung der 3C-Studie (Paris, Frankreich) an PA. Wir danken dem Zentrum für Genomforschung von AstraZeneca (Discovery Sciences, BioPharmaceuticals R&D) für die Finanzierung der Sequenzierung der Teilnehmer der Kohorte SCAD-UK I und die Bereitstellung von bioinformatischer Unterstützung. Wir würdigen die Führung der ESC-ACVC SCAD Study Group. Die DISCO-Forscher danken der Französischen Gesellschaft für Kardiologie und der Französischen Gruppe für Koronar-Atherom und Interventionelle Kardiologie für ihre Unterstützung sowie den klinischen Forschungsmitarbeitern des Universitätsklinikums Clermont-Ferrand: E. Chazot, C. Bellanger, L. Cubizolles, A. Thalamy und O. Lamallem. Die Forscher der SCAD-UK-Studie danken J. Middleton, J. Plume, D. Alexander, D. Lawday und A. Marshall für ihre Unterstützung bei der SCAD-Forschung sowie dem Research Analytics and Informatics-Team am Center for Genomics von AstraZeneca für die Verarbeitung und Analyse Sequenzierungsdaten. Die VCCRI-Studienforscher danken CMY Wong, K. Mishra und R. Johnson für ihre Beiträge zur Datenerfassung und Probenverarbeitung sowie der Medical Genome Reference Bank, einschließlich der 45-jährigen und älteren Patienten der ASPREE-Studie, die als Kontrollen für diese Studie dienten. Die Forscher der CanSCAD/MGI-Studie danken der University of Michigan Precision Health Initiative und dem Medical School Central Biorepository für die Bereitstellung von Dienstleistungen zur Lagerung, Verwaltung, Verarbeitung und Verteilung von Bioproben sowie dem Center for Statistical Genetics in der Abteilung für Biostatistik der School of Public Health für die Verwaltung von Genotypdaten zur Unterstützung dieser Forschung. Das MEGASTROKE-Projekt erhielt Finanzmittel aus Quellen, die unter http://www.megaStroke.org/acknowledgements.html aufgeführt sind. Das GTEx-Projekt wurde vom Common Fund des Büros des Direktors der National Institutes of Health sowie vom National Cancer Institute, dem National Human Genome Research Institute, dem National Heart, Lung, and Blood Institute und dem National Institute on Drug unterstützt Abuse, National Institute of Mental Health und National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Wir danken den Organisatoren der FMD Society of America und der Vancouver SCAD Conference dafür, dass sie Studienanmeldungen bei Patiententreffen ermöglicht haben.

Die folgenden Autoren haben gleichermaßen beigetragen: David Adlam, Takiy-Eddine Berrandou, Adrien George.

Vollständige Listen der Mitglieder und ihrer Zugehörigkeiten finden Sie in den Zusatzinformationen.

Abteilung für Herz-Kreislauf-Wissenschaften, Glenfield Hospital, Leicester, Großbritannien

David Adlam, Christopher P. Nelson, Peter S. Braund, Stephen E. Hamby, Ania A. Baranowska-Clarke, Tom R. Webb und Nilesh J. Samani

NIHR Leicester Biomedical Research Centre, Glenfield Hospital, Leicester, Großbritannien

David Adlam, Christopher P. Nelson, Peter S. Braund, Stephen E. Hamby, Ania A. Baranowska-Clarke, Tom R. Webb und Nilesh J. Samani

Universität Paris Cité, Pariser Herz-Kreislauf-Forschungszentrum, Inserm, Paris, Frankreich

Adrien Georges, Josephine Henry, Ines Sadeg-Sayoud, Lu Liu und Nabila Bouatia-Naji

Quantitative Genetik und Genomik, Universität Aarhus, Aarhus, Dänemark

Takiy-Eddine Berrandou

Victor Chang Cardiac Research Institute, Sydney, New South Wales, Australien

Eleni Giannoulatou, Syria E. Ismaa, Ingrid Tarr, David WM Muller, Stephanie E. Hesselson, Keerat Junday, Diane Fatkin, Jason C. Kovacic und Robert M. Graham

Fakultät für klinische Medizin, Medizin und Gesundheit, University of New South Wales, Sydney, New South Wales, Australien

Eleni Giannoulatou, Syria E. Ismaa, David WM Muller, Stephanie E. Hesselson, Keerat Junday, Diane Fatkin, Jason C. Kovacic und Robert M. Graham

Abteilung für Genetik und Genomwissenschaften, Icahn School of Medicine am Mount Sinai, New York, NY, USA

Lijiang Ma

Abteilung für Integrative Biologie und Physiologie, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA

Montgomery Blencowe, Jenny Cheng & Xia Yang

Abteilungsübergreifendes Programm für molekulare, zelluläre und integrative Physiologie, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA

Montgomery Blencowe, Jenny Cheng & Xia Yang

Mayo Clinic Graduate School of Biomedical Sciences, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA

Tamiel N. Turley

Abteilung für Herz-Kreislauf-Medizin, Abteilung für Innere Medizin, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI, USA

Min-Lee Yang & Santhi K. Ganesh

Abteilung für Computermedizin und Bioinformatik, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA

Min-Lee Yang

Abteilung für Humangenetik, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI, USA

Min-Lee Yang & Santhi K. Ganesh

Institut für Herz-Kreislauf-Wissenschaft, University College London, London, Großbritannien

Sandesh Chopade, Chris Finan und Aroon D. Hingorani

Forschungsbeschleuniger der British Heart Foundation, University College London, London, Großbritannien

Sandesh Chopade, Chris Finan und Aroon D. Hingorani

Abteilung für quantitative Gesundheitswissenschaften, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA

Matthew L. Kosel

Abteilung für Biostatistik, University of Michigan School of Public Health, Ann Arbor, MI, USA

Xiang Zhou & Snehal Patil

Kardiologische Abteilung, St. Vincent's Hospital, Sydney, New South Wales, Australien

David WM Muller, Diane Fatkin, Jason C. Kovacic und Robert M. Graham

Kardiovaskuläres Forschungsinstitut, Icahn School of Medicine am Mount Sinai, New York, NY, USA

Valentina d'Escamard und Jason C. Kovacic

Zena und Michael A. Wiener Kardiovaskuläres Institut und Marie-Josée und Henry R. Kravis Zentrum für kardiovaskuläre Gesundheit, Icahn School of Medicine am Mount Sinai, New York, NY, USA

Annette King, Jeffrey W. Olin, Daniella Kadian-Dodov und Jason C. Kovacic

Zentrum für Herz-Lungen-Innovation, Abteilungen für Medizin und Medizinische Genetik, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia, Kanada

Liam R. Brunham

Abteilung für Neurologie, Universitätsklinikum Bordeaux, Inserm, Bordeaux, Frankreich

Stephanie Debette

Universität Lille, Inserm, CHU Lille, Institut Pasteur de Lille, RID-AGE – Labex DISTALZ – Risikofaktoren und molekulare Determinanten altersbedingter Erkrankungen, Lille, Frankreich

Philippe Amouyel

William Harvey Research Institute, Barts und die London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary University of London, London, Großbritannien

Stavroula Kanoni

Herz-Kreislauf-Forschungszentrum, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA

Krishna G. Aragam

Zentrum für Genommedizin, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA

Krishna G. Aragam

Initiative für kardiovaskuläre Erkrankungen, Broad Institute of MIT und Harvard, Cambridge, MA, USA

Krishna G. Aragam

Programm für Medizin- und Populationsgenetik, Broad Institute of MIT und Harvard, Cambridge, MA, USA

Krishna G. Aragam

Abteilung für kardiovaskuläre Epidemiologie der British Heart Foundation, Abteilung für öffentliche Gesundheit und Grundversorgung, Universität Cambridge, Cambridge, Großbritannien

Adam S. Butterworth

Health Data Research UK Cambridge, Wellcome Genome Campus und University of Cambridge, Cambridge, Großbritannien

Adam S. Butterworth

British Heart Foundation Centre of Research Excellence, Abteilung für Herz-Kreislauf-Medizin, Addenbrooke's Hospital, Cambridge, Großbritannien

Adam S. Butterworth

Abteilung für Herz-Kreislauf-Medizin, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA

Marysia S. Tweet, Rajiv Gulati, Sharonne N. Hayes und Timothy M. Olson

Abteilung für Kardiologie, CHU Clermont-Ferrand, CNRS, Université Clermont Auvergne, Clermont-Ferrand, Frankreich

Nicolas Combaret

Abteilung für Kardiologie, Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Victoria, Australien

Jonathan M. Kalman

Medizinische Fakultät, University of Melbourne, Melbourne, Victoria, Australien

Jonathan M. Kalman

Vancouver General Hospital, Abteilung für Kardiologie, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia, Kanada

Jacqueline Saw

Institut für Quantitative und Computational Biosciences, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA

Xia Yang

Institut für Molekularbiologie, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA

Xia Yang

Abteilung für Kinder- und Jugendmedizin, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA

Timothy M. Olson

Abteilung für Neurologie und Neurochirurgie, Universitätsklinikum Utrecht Brain Center, Universität Utrecht, Utrecht, Niederlande

Mark K. Bakker und Ynte M. Ruigrok

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DA, T.-EB, AG, NJS und NB-N. hat das Manuskript geschrieben. DA, T.-EB, AG, CPN, EG, MST, RG, ADH, DK-D., JS, SNH, XY, SKG, TMO, JCK, RMG, NJS und NB-N. entwarf die Studie und konzipierte die Analysen. DA, AG, CPN, LM, TNT, M.-LY, PSB, SEI, MLK, SE Hamby, LL, VdE, AAB-C., KJ, TRW, PA, SKG, TMO, JMK und NB-N. führte die Genotypisierung durch. DA, IT, DWMM, VdE, AK, LRB, SD, PA, JWO, SE Hesselson, MST, RG, NC, DK-D., JS, LRB, SKG, JMK, DF, SNH, JCK und RMG haben Proben beigesteuert/ Phänotypen. T.-EB, AG, CPN, EG, JH, LM, MB, M.-LY, SC, CF, IS-S., MLK, XZ, JC, IT, SP, SK, KGA, ASB, XY, JCK und NB-N. analysierte die Daten. DA, T.-EB, AG, JH, TNT, SKG, MST, RMG, TRW, SNH, XY, TMO, JCK, NJS und NB-N. hat das Manuskript bearbeitet.

Korrespondenz mit David Adlam oder Nabila Bouatia-Naji.

DA hat freundliche Unterstützung von AstraZeneca (für die Gensequenzierung bei Patienten mit SCAD) und Zuschüsse von AstraZeneca für nicht verwandte Forschung erhalten. Er hat außerdem Forschungsgelder von Abbott Vascular erhalten, um einen klinischen Forschungsstipendiaten zu unterstützen, und hat Beratungstätigkeiten für General Electric übernommen, um Forschungsgelder zu unterstützen. Er ist Inhaber der unabhängigen Patente EP3277337A1 und PCT/GB2017/050877. Die übrigen Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen.

Nature Genetics dankt Ruth McPherson, Guillaume Lettre und Nathan Stitziel für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Peer-Reviewer-Berichte sind verfügbar.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Ergänzende Anmerkung, Abb. 1–11, Tabellen 1–17 und Mitgliederlisten des Konsortiums.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht gesetzlich zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Adlam, D., Berrandou, TE., Georges, A. et al. Die genomweite Assoziationsmetaanalyse der spontanen Koronararteriendissektion identifiziert Risikovarianten und Gene im Zusammenhang mit der Arterienintegrität und der gewebevermittelten Gerinnung. Nat Genet 55, 964–972 (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01410-1

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Eingegangen: 13. Juni 2022

Angenommen: 26. April 2023

Veröffentlicht: 29. Mai 2023

Ausgabedatum: Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-023-01410-1

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